Alyssa Jayne Milano e' nata il 19 dicembre 1972 a Brooklyn, New York. Suo padre Tom e' un compositore musicale, sua madre Lin e' una stilista e suo fratello minore, Cory, e' nato il 24 ottobre 1982. Alyssa e' alta 1.56 m e pesa circa 45 kg, i suoi occhi sono castani e il colore di capelli e' variabile.
Alyssa ha fatto il suo debutto professionale a 8 anni nella rappresentazione di "Annie". All'eta' di 12 anni, nel 1984, ha iniziato il periodo di 8 anni di interpretazione di Samantha Micelli nel telefilm "Who's the Boss?" (andato in onda in Italia negli anni 1980 su alcune reti  locali con il titolo "Casalingo superpiu'").
Durante i primi anni '90, Alyssa ha pubblicato 5 album musicali che hanno venduto bene in Asia: i titoli sono Alyssa (1989), Look in My Heart (1989), Best in The World (1990), Locked Inside a Dream (1991), Do You See Me? (1992).
Nel 1997 Alyssa e' entrata nel cast di "Melrose Place", in cui e' poi rimasta per la stagione 1998, nel ruolo di Jennifer Mancini Campbell. Tra le altre serie TV a cui ha partecipato come guest star sono da ricordare "Oltre i limiti" e "Spin City". Nel 2001 ha interpretato in voce se stessa in un episodio della serie animata "I Griffin".
Quando aveva 13 anni, Alyssa e' stata legata a Kirk Cameron, qualche anno dopo a Scott Wolf. Ha poi sposato il cantante rock Cinjun August Tate, leader del gruppo Remy Zero, il giorno di Capodanno del 1999, e ha divorziato da lui il 1^ dicembre 1999 (divorzio finalizzato nel mese di novembre 2000). Ha frequentato anche Jason Behr, protagonista della serie TV drammatica "Roswell", in onda in Italia su Rai Due, poi nel periodo agosto 2001 - gennaio 2002 ha frequentato il suo collega di set Brian Krause (che interpreta Leo), e nel corso del 2002 e' stata fidanzata con Justin Timberlake degli 'nsync. Ha frequentato il cantante rock Fred Durst dei Limp Bizkit, e dal giugno 2003 frequenta l'attore Eric Dane, gia' ex-fidanzato dell'attrice Lara Flynn Boyle.
La Milano ha una villa a Beverly Hills, Los Angeles, del costo di 7 milioni di dollari e di stile gotico. La villa ha tre piani, cinque camere da letto, una sauna, dei giardini tropicali e anche un cinema interno.
Alyssa Milano ama spesso cambiare look e qualche volta si e' messa le lenti a contatto colorate, adora suonare la chitarra e il pianoforte e vorrebbe anche imparare a suonare il violoncello, ma attualmente non trova il tempo per poterlo fare. Sa inoltre giocare a basket e a hockey. Alyssa ama inoltre il giardinaggio, il sushi, la cucina indiana e italiana, il suo piatto italiano preferito sono le melanzane alla parmigiana. Ama molto gli animali, infatti ha 3 cani e 7 cavalli.
Alyssa al momento ha sette tatuaggi ed un piercing.
Secondo la rivista americana "Stuff Magazine", Alyssa Milano e' stata la quinta tra le "Donne piu' sexy del mondo per l'anno 2002", subito dopo Britney Spears, Jennifer Lopez, Cameron Diaz e Heather Graham.
Secondo la rivista "GQ", Alyssa e' al 13^ posto tra le 100 donne piu' belle del mondo per l'anno 2003.