Nata il 3 dicembre 1973 a San Diego, in California, Holly Marie Combs e' alta 1.55m e pesa circa 44 kg. Holly si e' trasferita a New York a 8 anni e ha studiato recitazione alla Professional Children's School di New York. La grande occasione e' arrivata quando e' stata scelta per interpretare Kimberly Brock nel serial  "La famiglia Brock". Nel 1997 ha partecipato ad un episodio di "Relativity" (dal titolo italiano "Ore retribuite") nel ruolo di Anne Pryce.
Nei giorni in cui non lavora, prende il suo furgoncino e va ai maneggi e alle stalle dove tiene i suoi tre cavalli Jesse, Jerviz e Jezebel. Holly Marie ama molto gli animali e infatti, oltre ai suoi preziosi cavalli ha anche due cani di nome Travis e Hugo, due gatti di nome Blu e Selena e due uccellini.
Ha sposato Bryan Smith nel 1993, otto giorni dopo averlo conosciuto a Las Vegas, e ha divorziato da lui nel 1997. Dal 1999 al 2001 e' stata sentimentalmente legata a Storm Lyndon, un insegnante. Il 14 febbraio 2004 al San Ysidro Ranch di Santa Barbara, Holly ha sposato David Donoho, cineoperatore incontrato sul set di Streghe che frequentava da alcuni anni e con cui conviveva dal 2001. Il 26 aprile 2004 Holly ha partorito il suo primo figlio, un bambino in perfetta salute di nome Finley Arthur Donoho. Holly ama la cucina italiana e come Alyssa Milano ama molto gli animali. L ' attrice ha tre tatuaggi, uno sul polso destro, uno su quello sinistro e l'altro sulla scapola destra.